Plastikteile testen Medikamente ohne Tierversuche

75 Quadratmeter: Das ist ungefähr eine Dreizimmerwohnung – oder die Oberfläche der menschlichen Lunge, wenn man sie ausbreiten würde.

Das Plastikteil in den Händen von Olivier Guenat hat die Grösse einer Streichholzschachtel und Löcher, jedes so gross wie der Kreis, den ein Locher aus einem Blatt Papier stanzt. «Das sind sechs Lungen», sagt Guenat.

Diese Lungen sind keine Organe, die man einem kranken Menschen einpflanzen kann. Guenat baut Organe auf Chips. Diese Technologie, abgekürzt OoC, verändert gerade die Erforschung von Krankheiten und die Entwicklung von Medikamenten, um sie zu bekämpfen. Langfristig könnte sie einen grossen Teil der heute üblichen Tierversuche ersetzen, weil sie den menschlichen Organismus besser repräsentiert als jede Maus. Und sie könnte es ermöglichen, Therapien für einzelne Patienten auszuprobieren – bevor der Patient selbst das Medikament bekommt und es ihm womöglich schadet.

Die Bezeichnung Chip hat nichts mit Computern zu tun

Das Büro, in dem Guenat die Lungenchips zeigt, liegt im vierten Stock des Artorg Center for Biomedical Engineering Research der Universität Bern. Von der Dachterrasse sieht man die Berner Alpen, und vor Guenats Fenster entsteht auf einer grossen Baustelle gerade ein neuer Trakt des Inselspitals. Es liefert einen Teil der menschlichen Zellen, die in Guenats Chips wachsen.

Die Bezeichnung «Chip» hat in diesem Fall nichts mit der Rechenleistung eines Computers zu tun, sondern mit den Dimensionen. «Der Name kommt aus der Mikroelektronik», erklärt Guenat. Chemiker begannen, Analysesysteme in der Grösse eines Mikrochips zu bauen. Fundamental ist dabei das Prinzip der Mikrofluidik, des Verhaltens kleinster Mengen von Flüssigkeit auf kleinem Raum. Biomediziner übertrugen das Prinzip auf ihr Feld: «Eine menschliche Zelle ist zwischen 10 und 20 Mikrometer gross. In der Mikrotechnik arbeitet man ohne Probleme mit Elementen von einem Mikrometer oder sogar weniger. Deshalb lässt sich die Umgebung der Zellen auf mikrofluidischen Chips sehr einfach erzeugen.»

Auf dieser Grundlage baute in den 2000er Jahren auch Don Ingber auf, der an der Universität Harvard in den USA das Institut für biologisch inspirierte Technik leitet. Zusammen mit seinem Mitarbeiter Dan Huh stellte er 2010 das erste Organ-on-a-chip vor: eine Lunge, die die Kräfte in einem Lungenbläschen und die Atembewegung reproduzieren konnte.

Das Lungenbläschen pumpt den Sauerstoff ins Blut

In der menschlichen Lunge füllen sich mit jedem Atemzug 500 Millionen mikroskopisch kleine Bläschen mit Luft. Durch ihre dünne, mit Zellen besetzte Membran schleusen sie Sauerstoff ins Blut.

Lungenchips wie die von Ingber und Guenat enthalten deshalb ebenfalls eine Membran, die die Seitenwand des Lungenbläschens darstellt. Auf der einen Seite wachsen Epithelzellen wie auf der Innenseite des Lungenbläschens, auf der anderen Endothelzellen wie auf der Innenseite von Blutgefässen. Durch kleine Kanäle im Chip fliesst auf der einen Seite Luft, auf der anderen ein dem Blut nachempfundenes Nährmedium.

Die Membran lässt sich nun mithilfe eines die Kräfte des Zwerchfells nachahmenden Vakuums mechanisch dehnen und zusammendrücken: Sie atmet. Ingber und seine Kollegen konnten zeigen, dass diese Bewegung die Lungenbläschenwand durchlässiger macht. Schadstoffe und Krankheitserreger können leichter eindringen – der Chip bildet das besser ab als andere Modelle.

Weniger Tierversuche, mehr personalisierte Therapien

Natürlich ist das auf dem Chip kein vollständiges Organ, sondern jeweils eine kleine funktionale Einheit: Lungenbläschen, Leberläppchen, die Blut-Hirn-Schranke, die Schleimhaut der Vagina. All das und vieles mehr haben Wissenschafter seit Ingbers Veröffentlichung auf Chips gebaut. Auch Guenat inspirierte diese Publikation zu seiner Forschung.

Mit ihren Chips versuchen er und seine Mitarbeiter, die Entstehung bestimmter tödlicher Krankheiten besser zu verstehen. Dazu gehören zum Beispiel die idiopathische Lungenfibrose, eine Versteifung des Lungengewebes, oder das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom, die häufigste Art von Lungenkrebs. Denn nur so lassen sich Medikamente und Therapien dagegen entwickeln.

Bis jetzt müssen dafür Tiere herhalten: Meist sind es Mäuse, denen im Labor bestimmte Krankheiten zugefügt werden. Tierversuche jedoch sind teuer, ethisch umstritten und vor allem in vielerlei Hinsicht ungenau. Von 100 im Tierversuch als vielversprechend eingestuften Wirkstoffen fallen mehr als 90 in den folgenden klinischen Studien an Menschen durch. Hinzu kommt, dass auch jeder Mensch unterschiedlich auf Medikamente reagiert.

In den Organen auf dem Chip stecken aber jeweils die Zellen eines Individuums. Das macht nicht nur die Tests realitätsnah. Es könnte auch die Basis für eine personalisierte Behandlung sein. «Dann könnte man auf einem Chip Tumorzellen von einem Krebspatienten züchten, der auf eine erste Therapie nicht angesprochen hat», sagt Guenat, «und dann auf dem Chip eine Kombination von anderen Medikamenten ausprobieren, bis man die wirksamste Mischung findet.»

Die Zellen auf den Chips sind dynamisch – wie im Körper

Guenat öffnet nun eine der Labortüren: Essen darf nicht mit hinein, aber ein Hochsicherheitstrakt ist das nicht. Im Labor befinden sich rechts und links Arbeitsflächen, Abzugshauben, die sie hier Kapellen nennen, ein paar leise brummende Spezialgeräte und dann noch Guenats Doktoranden Johannes Fehr und Negar Vahdani. Sie arbeiten an zwei neuen Entwicklungen. Vahdani beschäftigt sich mit Chips, auf denen die Zellen sich selbständig zu Gefässen zusammenfinden. In dieses Netzwerk aus Adern integriert Vahdani dann Leberzellen. Diese haben einen sehr aktiven Stoffwechsel und benötigen besonders viele Nährstoffe, deshalb sind die Gefässe zur Blutversorgung bei Lebermodellen so wichtig.

Fehr baut Chips, die bei der Therapie von pulmonaler arterieller Hypertonie helfen sollen. «Das ist ein Bluthochdruck in den Arterien, die die Lunge versorgen», erklärt er. Die Krankheit ist nicht heilbar und ohne Behandlung tödlich. «Die Wände der Blutgefässe in der Lunge verdicken sich, die Arterien werden innen enger, das Herz muss mehr pumpen. Wir wollen verstehen: Wie kommt es zu diesen Verdickungen?», sagt Fehr.

Organchips sind nicht die einzige neue Methode, die die Medikamentenforschung umkrempelt und bei Pharmaunternehmen längst im Einsatz ist. Auch Organoide, winzige menschliche Organe in der Petrischale, liefern vielversprechende Ergebnisse. Organoide haben den Vorteil, dass sie gewachsene, selbstorganisierte Strukturen sind und nicht ein künstlich gebautes System auf einem Plastikchip. «In Bezug auf Gewebearchitektur und Zellvielfalt können sie realistischer sein als OoC», gibt Fehr zu.

Der Nachteil ist: Blutgefässe in Organoide hineinzuzüchten, ist aufwendig. Vor allem aber sind Organoide oft variabel, und sie sind schwierig zu kontrollieren.

Und: «In vielen Organoiden fehlt physiologische Dynamik wie kontinuierlicher Fluss oder mechanische Reize», sagt Fehr. «Das Organ auf dem Chip hat durch nachgeahmte Atmung oder Durchfluss eine aktive Dynamik. Auch Zellen in einem lebenden Organismus sind nie statisch.»

Eine neuartige Membran aus körpereigenen Proteinen

In seinem Büro nimmt Guenat den Lungenchip und dreht ihn im Licht. Am unteren Ende jedes der achtzehn Löcher schillert etwas wie eine Seifenblase. «Das ist die Membran, drei Mikrometer dünn», erklärt er. Ein Mikrometer entspricht einem Hundertstel eines menschlichen Haares. Auf der Membran werden die Zellen gezüchtet, um die Wand des Lungenbläschens nachzubilden.

Seit Ingber seinen ersten Organchip vorstellte, waren diese Membranen immer aus PDMS, einem Kunststoff. Guenat und sein Team haben eine neue Art von Membran entwickelt und zum Patent angemeldet: Statt aus Plastik besteht sie aus Elastin und Kollagen. «Das sind Proteine, die wir alle in unseren Körpern haben. PDMS nicht. Das ist also viel näher an den echten Bedingungen», sagt Guenat.

Den echten Bedingungen so nahe wie möglich kommen, das ist das Ziel. «Unser Prinzip ist: So komplex wie nötig, aber so einfach wie möglich», sagt Guenat. Dabei ist gerade die Künstlichkeit des Systems ein grosser Vorteil: Einzelne Parameter wie ein bestimmter Zelltyp oder die Beatmungskräfte lassen sich einfach verändern und die Effekte messen – Dinge, die bei Versuchen an Tieren oder Menschen nicht möglich sind.

Andererseits, das gibt Guenat zu, lasse das Chipsystem die das Ganze betreffenden Effekte ausser acht. Die Wirkung von Medikamenten auf ein bestimmtes menschliches Organ lässt sich mit den Organchips verlässlich testen. Aber was, wenn ein Medikament die Lunge heilt, aber die Leber schädigt? Das würde man bei dieser Art von Versuchsaufbau nicht erkennen.

Es gibt deshalb Wissenschafter, die mehrere Chip-Organe aneinanderkoppeln. Das Ziel: der Body-on-a-chip.

Im Labor lassen sich zehn Organmodelle zusammenschliessen

Das deutsche Startup Tissuse, gegründet von Biotechnologen von der Technischen Universität Berlin, ist nach eigenen Angaben schon recht nah daran. «Wir haben zehn funktionierende Mehrorgan-Kombinationen umgesetzt – mit bis zu fünf Organen gleichzeitig. Dazu gehören unter anderem Leber, Niere, Haut, Darm, Lunge, Nervengewebe und Knochenmark», erklärt Ilka Maschmeyer von Tissuse auf Anfrage per E-Mail. «In unserer internen Forschung haben wir bereits zehn Organmodelle funktionell miteinander verbunden.»

Die Übertragung in die Anwendung sei vor allem deshalb schwierig, weil jedes Organ aus einzelnen Zellen entstehe und in seinem eigenen Tempo reife. Damit alle gemeinsam auf einem Chip funktionierten, müssten alle Wachstumsprozesse zeitlich genau aufeinander abgestimmt sein – dieser Aufwand sei bis jetzt nur im Forschungslabor möglich.

Ebenfalls anspruchsvoll ist die Verbindung zwischen den Organen. Bei Modellen mit nur einem Organ wie der Lunge oder der Leber kann man die Menge Nährstoffe hinzufügen, die dieses Organ braucht. Beim Body-on-a-chip sind die Organe über zum Kreislauf geschlossene mikrofluidische Kanäle verbunden wie im Körper über die Blutbahnen. In diesem Miniatur-Körpermodell sorgen integrierte winzige Pumpen dafür, dass das Nährmedium auch wirklich fliesst: Sie ahmen den Herzschlag nach, so dass Nährstoffe von Organ zu Organ transportiert werden. Davon benötigt aber jedes Organ unterschiedlich viel – der Körper regelt das automatisch, auf dem Chip muss die Zufuhr genau ausbalanciert werden.

Guenat sagt, der Body-on-a-chip sei natürlich ein Traum. In seinem Labor würden sie aber nicht daran arbeiten. «Wir wollen erst einmal ein Organ zusammen mit dem umgebenden Gewebe in seiner Komplexität nachbilden», sagt er – und zwar ohne den Platz einer Dreizimmerwohnung.